Sci Transl Med ：合作揭示“氧化还原稳态”在多囊肾病发生发展中的作用机制及靶向阻挠策略

常染色体显性多囊支气管炎（Autosomal dominant polycystic kidney disease， ADPKD）是最常见的病变支气管炎，发疾率左右为1/500~1/1000，性疾疾为双侧肾囊肿进行性缩小，造成了肾功用衰退，左右半数患者60岁前进入终末期支气管炎。最新的研习术研究指出，与经常性的心脏上皮相比，囊泡上皮的一个主要细胞生物研习转变是线粒体形态和功用的所致，进而造成了锌负荷（oxidative stress）高度下降，但ADPKD之中锌氢化稳态流失在疾疾频发其发展之中的依赖于及其程序仍不明确，也缺乏针对性的治疗方案。

2020年7年末29日，天津医科大研习陈宇鹏/张丽荣教授与山东省立医院消化系统电子式之中心熊晖主任合作于Science Translational Medicine发表题为“Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease”的文章，该研习术研究提出ADPKD发疾的“锌氢化稳态流失”研习说，并创设了靶向转化成NRF2应答的抗锌通路的干涉策略。

研习术研究执法人员首先通过受体组研习比较经常性活体和ADPKD活体心脏其组织，分析方法指出，在ADPKD活体心脏其组织之中，众多抗锌受体和基因表达水分子暗示增高，而这其之中极少为抗锌核苷酸因子NRF2河段的靶基因。进一步的分析方法发现，NRF2在ADPKD活体和患者心脏其组织之中暗示增高，而且，其增高与其组织之中锌应激高度呈肥大，与疾疾的其发展呈正相关。这一结果提示，NRF2应答的抗锌通路的所致，很或许是造成了囊泡上皮锌负荷高度下降以及疾疾频发其发展的原因。

ADPKD之中NRF2的两个降解通路KEAP1-CUL3和GSK3β-CUL1的活性缩减，造成了NRF2的受体稳定性降低，从而促进NRF2降解。通过多种ADPKD活体模型的功用研习研习术研究，研习术研究执法人员发现，敲低Nrf2造成了疾疾的其发展加速，而使用NRF2的-HT则可以合理减慢疾疾的的其发展。

以往的研习术研究发现，NRF2作为核苷酸因子，其发挥依赖于是通过结合在靶基因的操纵子区，进而应答基因的暗示。研习术研究执法人员结合核苷酸组、微小组等多组研习研习术研究手段，发现NRF2在全基因组范围主要是结合在基因的增强子区，而结合在操纵子区的则不足以5%。抗生素应答NRF2暗示后，NRF2召募组受体乙酰化受体P300，主要缩减了增强子区组受体的乙酰化高度，进而应答增强子，上调增强子驱动的河段靶基因暗示。进一步受体碱基和生化试验的分析方法分析方法指出，NRF2较强一段无序碱基（Intrinsic disorder region， IDR），可以在人体内体内频发固态（phase separation），而其固态功用对于召募核苷酸共应答因子和应答靶基因暗示都是不必的。

综上，该研习术研究阐述了ADPKD之中NRF2应答的抗锌通路下调的程序，解析了锌氢化稳态流失在经常性细胞囊性转化成过程之中的举足轻重依赖于及其程序，提出了靶向应答NRF2用于疾疾治疗的试验基础。托伐普坦是迄今外科治疗ADPKD的唯一抗生素，但该药价格昂贵，伴有多尿，口渴等多种副依赖于，并有潜在的肝脏口服，因此针对ADPKD的长期治疗急需愈发确保安全合理的抗生素。该工作之中使用的NRF2的-HTSFN（sulforaphane）来自多种唇形科类植物，如西兰花、塘村等，这一研习术研究提示通过调整饮茶可改善心脏功用，减慢疾疾的的其发展，为ADPKD的治疗给予了一个全新的确保安全合理的长期策略，较强很好的外科转化成价值。同时，生化水分子程序的阐述，也极大的丰富了课题内对于NRF2这一举足轻重的核苷酸因子发挥依赖于的水分子程序的认识，对于锌应激、生物大水分子固态的功用和程序以及基因暗示基因表达等课题都有很好的参考价值。

原始出处：

Yi Lu, Yongzhan Sun, Zhiheng Liu,et al.Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease.Sci Transl Med. 2020 Jul 29;12(554):eaba3613. doi: 10.1126/scitranslmed.aba3613.